Pārlekt uz galveno saturu

Zāļu palīgvielas

Nav gandrīz neviena medikamenta, kurā bez aktīvās vai vairākām aktīvajām vielām nebūtu vismaz viena palīgviela.

Attēls
medikamenti
Izveidots: 4. Augusts, 2022. gads
Atjaunots: 4. Augusts, 2022. gads

Runājot par zāļu palīgvielām, vispirms jāpieskaras jautājumam par zāļu formām, kam vajadzētu būt adaptētām bērna vajadzībām:

  • Konkrētam bērna vecumam – ne visos vecumposmos var izmantot, piemēram, tabletes, kapsulas, ja pastāv aizrīšanās risks, vai supozitorijus, ko ievada taisnajā zarnā, jo tas var negatīvi ietekmēt bērna vai pusaudža psiholoģisko komfortu.
  • Fizioloģiskam attīstības posmam – šie jautājumi vairāk saistīti ar zāļu farmakokinētiku un farmakodinamiku.
  • Ārstēšanas prasībām.

Nepiemērotu zāļu formu lietošana var radīt dažādas grūtības, piemēram, norīt tabletes (nepiemērots tabletes izmērs), var būt jautājums par izmantoto palīgvielu atbilstību konkrētā bērna vecumam. Zāļu forma var būt nepiemērota garšas dēļ.[1]

Noteiktu medikamentu izmantošanu var ierobežot zāļu formas trūkumi:

  • Perorālās (paredzētas norīšanai) zāļu formas:
    • cietām zāļu formām ir aizrīšanās risks, ierobežota devu izvēle,
    • šķidrām – garšas īpatnības, viendabīgums, stabilitāte (fizikālā, ķīmiskā, mikrobioloģiskā).
  • Parenterālās (injekcija ādā, zemādā, muskulī, vēnā) zāļu formas:
    • grūtības ievadīt,
    • vietējs kairinājums,
    • hipervolēmija,
    • elektrolītu disbalanss.
  • Jaundzimušiem intravenoza ievade var izraisīt pārāk lielu šķidruma uzņemšanu, ja tilpumu, kurā zāles ir jāatšķaida, neņem vērā pie kopējā bērnam pieļaujamā ievadāmā šķidruma tilpuma aprēķiniem.

Kāpēc nepieciešamas zāļu palīgvielas?

Nav gandrīz neviena medikamenta, kurā bez aktīvās vai vairākām aktīvajām vielām nebūtu vismaz viena palīgviela. Vārda “palīgviela” (latīniski excipere) tulkojums ir “izņemot”, un šajā kontekstā tas nozīmē, ka tās ir visas vielas, kas nav aktīvās vielas (tās, kas “veic” ārstēšanu), bet kas ir nepieciešamas, lai medikamenta darbība cilvēka organismā būtu pēc iespējas efektīvāka. Zāļu palīgvielu funkcijas apkopotas 1. tabulā. Piemēram, ir palīgvielas, kas nodrošina medikamenta noteiktu derīguma termiņu. Medikamentu ražošana ir globāls process, un ir vajadzīgs kaut vai noteikts laiks, lai medikamentu atvestu no ražotnes līdz slimnīcai vai atvērta tipa aptiekai un pacients varētu saņemt vajadzīgo medikamentu. Tāpēc ir jānovērš, piemēram, iespējama mikrobu attīstība – šim nolūkam medikamentos izmanto specifiskas palīgvielas. Tiek pieņemts, ka zāļu palīgvielas ir terapeitiski neaktīvas un drošas, kā vairumā gadījumu arī ir. Tomēr dažkārt problēmas rada tas, ka joprojām daudzas palīgvielas ir pārbaudītas galvenokārt pieaugušiem domātās zāļu formās, pieņemot, ka identiska darbība būs arī bērnu organismā. Tomēr ne vienmēr tā ir, jo bērns nav mazs pieaugušais, un bērna organisma reakcijas dažādos attīstības posmos ir atšķirīgas no pieaugušā organisma. Līdz ar to arī zāļu palīgvielas var darboties atšķirīgi pieaugušā un bērna organismā. Vislielākā atšķirība ir jaundzimušajiem un zīdaiņiem, kā arī priekšlaicīgi dzimušiem bērniem.

1. tabula. Palīgvielu klasifikācija pēc funkcijām[2]

Palīgviela

Funkcija zāļu sastāvā

Piemēri

Atšķaidītāji

pildvielas, apjoma palielināšanas aģenti

laktoze, sorbitols, ciete

Saistvielas

darbojas kā līme

akācija, želatīns, povidons

Smērvielas

samazina savstarpējo berzi

talks, virsmaktīvās vielas, stearīnskābe

Glidanti

uzlabo pulvera maisījuma plūsmas īpašības

koloidālais silīcija dioksīds, kukurūzas ciete

Dezintegranti

atvieglo sadalīšanos pēc ievadīšanas

ciete, celuloze, māli

Pārklājuma materiāli

aizsargā tablešu sastāvdaļas

povidons, bišu vasks, akācija

Šķīdinātāji

izšķīdina vielas

ūdens, etanols, acetons

Līdzšķīdinātāji

palielina izšķīdušās vielas šķīdību šķīdinātājos

etanols, sorbitols, propilēnglikols, glicerīns

Buferi

uztur pH

fosfāta buferi, acetāta buferi

Pretmikrobu konservanti

novērš mikrobu augšanu

benzilspirts, parabēni

Antioksidanti

kontrolē oksidāciju

askorbīnskābe, tokoferoli

Mitrinātāji

hidrofobu vielu mitrināšanai un izkliedēšanai

nātrija laurilsulfāts, lecitīni, polisorbāti

Pretputošanas līdzekļi

attur putu veidošanos

simetikons, spirti

Biezinātāji

novērš nogulsnēšanos

metilceluloze, mikrokristāliskā celuloze

Mitrumuzturētāji

palēnina iztvaikošanu

propilēnglikols, glicerīns

Helātu veidotāji

sargā no katalīzes

dinātrija EDTA, citronskābe

Emulgatori

novērš elementu saplūšanu

nātrija laurilsulfāts

Flokulējoši līdzekļi

novērš sacietēšanu

ciete, nātrija algināts

Saldinātāji

piešķir saldu garšu

sorbīts, saharīns, saharoze

Krāsvielas

piešķir estētisku izskatu, produkta identifikāciju

amarants, eritrozīns, eozīns, titāna dioksīds, karotīns

Garšas/aromāti

piešķir garšu/smaržu

aromātiskie ūdeņi, sīrups, mentols, apelsīns

Bērna organismam atbilstošu palīgvielu lietošana ir ļoti būtiska, un tā ir ne mazāk nozīmīga kā aktīvās vielas izvēle un tās darbības novērtējums. Izvēloties medikamentā lietotās palīgvielas, būtu jāievēro šādi principi:

  • Kāds ir palīgvielu lietošanas mērķis un vai ir iespējamas alternatīvas (izvēlēties citu palīgvielu, iztikt vispār bez palīgvielas).
  • Cik droša ir konkrētā palīgviela dažādos vecumposmos, ņemot vērā arī to, cik ilgi attiecīgais medikaments jālieto (īslaicīgi – viena deva, dažas dienas vai ilgstoši – mēneši, varbūt pat gadi).
  • Kāda būs paša pacienta un arī viņa tuvinieku līdzestība, sevišķi, ja zāles jālieto ilgstoši.
  • Cik alerģisks ir bērns, vai netiek novērotas alerģiskas reakcijas tieši uz palīgvielām (par palīgvielu novērotām blaknēm pagaidām nav jāziņo atšķirībā no aktīvo vielu novērotām blaknēm).[3]

Bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu blaknes jaundzimušajiem

Starptautiski joprojām nav vienotas klasifikācijas bīstamās un potenciāli bīstamās palīgvielās, tāpēc var būt situācijas, kad viena un tā pati viela dažādos pētījumos var būt bīstamo vai potenciāli bīstamo palīgvielu grupā. Farmaceitiskās palīgvielas, kas biežāk pieminētas jaundzimušajiem bīstamo palīgvielu grupā, apkopotas 2. tabulā, savukārt tās, par kurām vēl ir mazāk pētījumu – 3. tabulā.

 2. tabula. Bīstamo palīgvielu blaknes

Nosaukums

Iespējamās blaknes

Benzalkonija hlorīds

Ievadot ausī – ototoksisks. Ādas un acu kairinājumi, paaugstināta jutība. Nevēlamās blaknes pēc iekšķīgas norīšanas ietver vemšanu, saļimšanu un komu. Toksiskas devas noved pie aizdusas un cianozes.[4]

Benzoāti (benzilspirts, benzoskābe un nātrija benzoāts)

Paaugstināta jutība, metaboliskā acidoze, krampji, elpas trūkums, letāli toksisks sindroms priekšlaicīgi dzimušiem bērniem, kernicterus, intraventrikulāra asiņošana, nāve no benzilspirta. EMA norāda, ka zāles, kas satur benzilspirtu, “nedrīkst lietot priekšlaicīgi dzimušiem bērniem un jaundzimušajiem”. Patiesībā pašlaik jebkura benzilspirta iedarbība ir kontrindicēta bērniem līdz trīs gadu vecumam.

Etanols

Var izraisīt neirotoksicitāti, sirds un asinsvadu problēmas bērnu populācijā, tāpat etanols ir ļoti caurlaidīgs attiecībā uz asins-smadzeņu barjeru, rada CNS traucējumus, hipoglikēmiju un pienskābes acidozi. Lai gan to joprojām izmanto daudzos šķidros preparātos, jo tas ir vienīgais šķīdinātājs, kas ļauj šķīdināt noteiktas aktīvās vielas, drošības apsvērumu dēļ dažās valstīs ir jāizveido bezalkoholiskie medikamenti.

Parabēni (metilparabēni, etilparabēni, propilparabēni)

Hiperbilirubinēmija un paaugstinātas jutības reakcijas pacientiem, kuriem ir alerģija pret aspirīnu. Tas ir tāpēc, ka parabēnu galvenais metabolīts ir hidroksiparabenzoskābe, kas strukturāli ir ļoti līdzīgs aspirīnam. Propilparabēniem – estrogēna efekti.

Polisorbāts 80

E-Ferol sindroms: trombocitopēnija, nieru disfunkcija, hepatomegālija, holestāze, ascīts, hipotensija, metaboliskā acidoze. P-glikoproteīna inhibīcija ar iespējamu ietekmi uz asins-smadzeņu barjeru, zāļu mijiedarbības.[5]

Propilēnglikols

Ādas kairinājums, CNS nomākums, nevēlami kardiovaskulāri, aknu un elpceļu efekti, hiperosmolitāte un pienskābes acidoze.

Saharīna nātrija sāls

Nātrene, fotosensitivitātes reakcijas. No pieejamajiem datiem, kas balstīti uz plašiem epidemioloģiskiem pētījumiem, saharīna uzņemšana nav saistīta ar urīnpūšļa vēzi cilvēkiem.[6]

Sorbitols

Caureja, barības vielu malabsorbcija. Zīdaiņiem sorbīta uzkrāšanās var izraisīt diabētiskas komplikācijas, piemēram, retinopātiju un kataraktu.[7]

3. tabula. Potenciāli bīstamo palīgvielu blaknes [8]

Nosaukums

Iespējamās blaknes

Benzetonija hlorīds

Iespējams, neirotoksisks.

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: caureja, slikta dūša, vemšana.

Boraks

Vemšana, caureja, eritēmas, CNS nomākums un nieru bojājumi.

Borskābe

Saindēšanās: sāpes vēderā, vemšana, caureja, eritematozi izsitumi, CNS nomākums. Krampji, hiperpireksija, nieru kanāliņu bojājumi.

Cetostearilspirts

Paaugstinātas jutības reakcijas, kontaktdermatīts.

Etilēndiamīns

Paaugstinātas jutības reakcijas.

Glicīns

Šķidruma, elektrolītu līdzsvara, sirds, asinsvadu un pulmonāri traucējumi.

Kalcija hlorīda dihidrāts

Kuņģa un sirdsdarbības traucējumi. Acu kairinātājs, dermatīti.

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Iespējams, sarkoidozi izraisošs antigēns.

Kopovidons

Vidēji toksisks norijot, kuņģa darbības traucējumi.

Krezols

Ādas paaugstinātas jutības reakcijas.

Leicīns

Subkutāna ievadīšana raksturojas ar vidēju toksicitāti.

Makrogols – polietilēnglikols

Paaugstinātas jutības reakcijas, hiperosmolaritāte, metaboliskā acidoze un nieru mazspēja pacientiem ar apdegumiem.

Maltoze

Viens ziņojums par hiponatriēmiju aknu transplantācijas pacientam.

Dinātrija edetāts

Vietējas iekaisuma reakcijas.

Nātrija ciklamāts

Fotosensitivitāte.

Nātrija laurilsulfāts

Kairina ādu, acis, gļotādas, augšējos elpceļus un kuņģi.

Nātrija metabisulfīts

Paaugstināta jutība. Paradoksālas bronhu spazmas, sēkšana, aizdusa un saspringums krūtīs bērniem, kas slimo ar astmu.

Pienskābe

Jaundzimušajiem ir grūti metabolizēt (R)-pienskābi, tāpēc šo izomēru un racemātu nevajadzētu lietot zīdaiņiem, kas jaunāki par trīs mēnešiem.

Povidons

Subkutānas granulomas injekcijas vietā.

Rīcineļļa

Kontaktdermatīts.

Sorbīnskābe

Kairinošas un alerģiskas paaugstinātas jutības ādas reakcijas.

Sorbitāna stearāts

Paaugstinātas jutības reakcijas.

Titāna dioksīds

Iespējams, kancerogēns. Nanodaļiņas pārsvarā rada nelabvēlīgu iedarbību, izraisot oksidatīvo stresu, genotoksicitāti, iekaisuma reakcijas, izmaiņas šūnu signalizācijā.[9]

Trolamīns

Paaugstināta jutība, kairinoša āda.

Trometamols

Paaugstinātas jutības reakcijas.

Želatīns

Vietēji kairinājumi, paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot nopietnas anafilaktoīdas reakcijas.

 

Bīstamo palīgvielu drošība

Lai būtu iespējams iegūt plašāku informāciju par palīgvielām, ir izveidota tā saucamā STEP datu bāze (Safety, Toxicity of Exipients for Pediatrics)[10] Būtiska ir ne tikai pati palīgviela un tās iespējamās blaknes, bet arī izmantotās palīgvielas daudzums. Līdz šim pieejamās maksimālās pieļaujamās palīgvielu devas, kas noteiktas ar dzīvnieku drošības testiem, parasti attiecas uz lietošanu pieaugušajiem un nav tiešā veidā piemērojamas bērniem, īpaši jaundzimušajiem. Tomēr ir virkne klīnisko un arī neklīnisko datu, kas sniedz informāciju par ADI un NOAEL vairākām bīstamām palīgvielām (4. tabula).[11]

4. tabula. Bīstamo palīgvielu ADI un NOAEL (modificēts no Rouaz et al. (2021) un Nellis (2017))[12]

Palīgviela

ADI

NOAEL

Komentāri

Parabēni

10 mg/kg

Propilparabēniem: 100 mg/kg

jaundzimušajiem ieteicams izvairīties no to lietošanas

Polisorbāts 80

10 mg/kg, aprēķināts kā kopējais polisorbātu esteris

1000 mg/kg

piesardzība jaundzimušajiem

Saharīna nātrija sāls

2,5–5 mg/kg

nav precizēts

grūtniecēm un bērniem ieteicams ierobežot saharīna dienas devu

Sorbitols

5 mg/kg (0–2 gadiem)

140 mg/kg (vecākiem par 2 gadiem)

nav precizēts

kontrindicēts pacientiem ar fruktozes nepanesību

Benzalkonija hlorīds

nav precizēts

nav precizēts

piesardzība astmas slimniekiem

Propilēnglikols

1 mg/kg (jaundzimušajiem),

50 mg/kg (<5 gadi),

500 mg/kg (pieaugušajiem)

192 mg/kg (jaundzimušajiem),

150 mg/kg (1 gads),

126 mg/kg (4 gadi)

vienlaicīga lietošana ar jebkuru alkohola dehidrogenāzes substrātu jaundzimušajiem var izraisīt nopietnas blaknes

Benzilspirts

5 mg/kg (pieaugušajiem, PVO),

subhronisks 1 mg/kg,

hronisks 0,3 mg/kg (pieaugušajiem, EPA)

nav precizēts

nav pediatrijas datu, jaundzimušajiem novērots “Gaspinga sindroms”, var izraisīt toksiskas un alerģiskas reakcijas bērniem līdz trīs gadu vecumam

Benzoskābe

Nātrija benzoāts

5 mg/kg (kopējais)

500 mg/kg

nav jaundzimušo datu, inhibējoša ietekme uz salicilurskābes veidošanos no salicilskābes, izstumj bilirubīnu no albumīna

Etanols

etanola līmenis asinīs nedrīkst pārsniegt 1 mg/dl (EMA) pēc vienas devas (vai devu 6 mg/kg) bērniem, kas jaunāki par sešiem gadiem

nav precizēts

CNS darbības traucējumi pie 10 mg/dl

 

Medikamentos izmantotās palīgvielas ir būtiskas un vismaz tuvākajā nākotnē bez tām nevarēs iztikt, turklāt, līdzīgi kā ar zāļu aktīvo vielu blaknēm, nav jādomā, ka katrs medikamenta lietotājs noteikti izjutīs šīs blaknes. Vairumā gadījumu nebūs nekādu izpausmju. Tomēr jo īpaši specālistiem ir jāpatur prātā, ka palīgvielu blaknes nav pilnībā izslēdzamas, savukārt pacienti un viņu tuvinieki aicināti ziņot par jebkurām aizdomām par medikamenta izraisītām blaknēm, lai savukārt speciālisti pēc tam noskaidrotu, kas ir noticis.

[1] European Medicines Agency. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 2
World Health Organization. Development of Paediatric Medicines: Points to Consider in Formulation. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2012. WHO Technical Report Series, No. 970, Annex 5

[2] Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa.

[3] Rouaz K, Chiclana-Rodríguez B, Nardi-Ricart A, Suñé-Pou M, Mercadé-Frutos D, Suñé-Negre JM, et al. Excipients in the Paediatric Population: A Review. Pharmaceutics. 2021; 13(3): 387.

Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa.

[4] Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.

Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of pharmaceutical excipients. Sixth edition. London: Pharmaceutical Press; 2009. 888. pages.

[5] Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.

[6] Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.

Ursino MG, Poluzzi E, Caramella C, De Ponti F. Excipients in medicinal products used in gastroenterology as a possible cause of side effects. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2011; 60(1): 93-105.

[7] Rouaz K, Chiclana-Rodríguez B, Nardi-Ricart A, Suñé-Pou M, Mercadé-Frutos D, Suñé-Negre JM, et al. Excipients in the Paediatric Population: A Review. Pharmaceutics. 2021; 13(3): 387.

Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.

[8] Tabulas veidošanā izmantoti Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa, darba dati.

[9] Lass J, Naelapää K, Shah U, Käär R, Varendi H, Turner MA, et al. Hospitalised neonates in Estonia commonly receive potentially harmful excipients. BMC Pediatrics. 2012; 12: 136.

Skocaj M, Filipic M, Petkovic J, Novak S. Titanium dioxide in our everyday life; is it safe? Radiology and oncology. 2011; 45(4): 227–247.

[10] Safety, Toxicity of Exipients for Pediatrics. Datu bāze. Pieejams: http://www.eupfi.org/step-database-info/

[11] Nellis G. The use of excipients in medicines administered to neonates in Europe [doctoral thesis]. Estonia: University of Tartu; 2017.

[12] Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa.