Zāļu palīgvielas
Nav gandrīz neviena medikamenta, kurā bez aktīvās vai vairākām aktīvajām vielām nebūtu vismaz viena palīgviela.
Atjaunots: 2. jūnijs, 2023. gads
Runājot par zāļu palīgvielām, vispirms jāpieskaras jautājumam par zāļu formām, kam vajadzētu būt adaptētām bērna vajadzībām:
- Konkrētam bērna vecumam – ne visos vecumposmos var izmantot, piemēram, tabletes, kapsulas, ja pastāv aizrīšanās risks, vai supozitorijus, ko ievada taisnajā zarnā, jo tas var negatīvi ietekmēt bērna vai pusaudža psiholoģisko komfortu.
- Fizioloģiskam attīstības posmam – šie jautājumi vairāk saistīti ar zāļu farmakokinētiku un farmakodinamiku.
- Ārstēšanas prasībām.
Nepiemērotu zāļu formu lietošana var radīt dažādas grūtības, piemēram, norīt tabletes (nepiemērots tabletes izmērs), var būt jautājums par izmantoto palīgvielu atbilstību konkrētā bērna vecumam. Zāļu forma var būt nepiemērota garšas dēļ.[1]
Noteiktu medikamentu izmantošanu var ierobežot zāļu formas trūkumi:
- Perorālās (paredzētas norīšanai) zāļu formas:
- cietām zāļu formām ir aizrīšanās risks, ierobežota devu izvēle,
- šķidrām – garšas īpatnības, viendabīgums, stabilitāte (fizikālā, ķīmiskā, mikrobioloģiskā).
- Parenterālās (injekcija ādā, zemādā, muskulī, vēnā) zāļu formas:
- grūtības ievadīt,
- vietējs kairinājums,
- hipervolēmija,
- elektrolītu disbalanss.
- Jaundzimušiem intravenoza ievade var izraisīt pārāk lielu šķidruma uzņemšanu, ja tilpumu, kurā zāles ir jāatšķaida, neņem vērā pie kopējā bērnam pieļaujamā ievadāmā šķidruma tilpuma aprēķiniem.
Kāpēc nepieciešamas zāļu palīgvielas?
Nav gandrīz neviena medikamenta, kurā bez aktīvās vai vairākām aktīvajām vielām nebūtu vismaz viena palīgviela. Vārda “palīgviela” (latīniski excipere) tulkojums ir “izņemot”, un šajā kontekstā tas nozīmē, ka tās ir visas vielas, kas nav aktīvās vielas (tās, kas “veic” ārstēšanu), bet kas ir nepieciešamas, lai medikamenta darbība cilvēka organismā būtu pēc iespējas efektīvāka. Zāļu palīgvielu funkcijas apkopotas 1. tabulā. Piemēram, ir palīgvielas, kas nodrošina medikamenta noteiktu derīguma termiņu. Medikamentu ražošana ir globāls process, un ir vajadzīgs kaut vai noteikts laiks, lai medikamentu atvestu no ražotnes līdz slimnīcai vai atvērta tipa aptiekai un pacients varētu saņemt vajadzīgo medikamentu. Tāpēc ir jānovērš, piemēram, iespējama mikrobu attīstība – šim nolūkam medikamentos izmanto specifiskas palīgvielas. Tiek pieņemts, ka zāļu palīgvielas ir terapeitiski neaktīvas un drošas, kā vairumā gadījumu arī ir. Tomēr dažkārt problēmas rada tas, ka joprojām daudzas palīgvielas ir pārbaudītas galvenokārt pieaugušiem domātās zāļu formās, pieņemot, ka identiska darbība būs arī bērnu organismā. Tomēr ne vienmēr tā ir, jo bērns nav mazs pieaugušais, un bērna organisma reakcijas dažādos attīstības posmos ir atšķirīgas no pieaugušā organisma. Līdz ar to arī zāļu palīgvielas var darboties atšķirīgi pieaugušā un bērna organismā. Vislielākā atšķirība ir jaundzimušajiem un zīdaiņiem, kā arī priekšlaicīgi dzimušiem bērniem.
1. tabula. Palīgvielu klasifikācija pēc funkcijām[2]
|
Palīgviela |
Funkcija zāļu sastāvā |
Piemēri |
|
Atšķaidītāji |
pildvielas, apjoma palielināšanas aģenti |
laktoze, sorbitols, ciete |
|
Saistvielas |
darbojas kā līme |
akācija, želatīns, povidons |
|
Smērvielas |
samazina savstarpējo berzi |
talks, virsmaktīvās vielas, stearīnskābe |
|
Glidanti |
uzlabo pulvera maisījuma plūsmas īpašības |
koloidālais silīcija dioksīds, kukurūzas ciete |
|
Dezintegranti |
atvieglo sadalīšanos pēc ievadīšanas |
ciete, celuloze, māli |
|
Pārklājuma materiāli |
aizsargā tablešu sastāvdaļas |
povidons, bišu vasks, akācija |
|
Šķīdinātāji |
izšķīdina vielas |
ūdens, etanols, acetons |
|
Līdzšķīdinātāji |
palielina izšķīdušās vielas šķīdību šķīdinātājos |
etanols, sorbitols, propilēnglikols, glicerīns |
|
Buferi |
uztur pH |
fosfāta buferi, acetāta buferi |
|
Pretmikrobu konservanti |
novērš mikrobu augšanu |
benzilspirts, parabēni |
|
Antioksidanti |
kontrolē oksidāciju |
askorbīnskābe, tokoferoli |
|
Mitrinātāji |
hidrofobu vielu mitrināšanai un izkliedēšanai |
nātrija laurilsulfāts, lecitīni, polisorbāti |
|
Pretputošanas līdzekļi |
attur putu veidošanos |
simetikons, spirti |
|
Biezinātāji |
novērš nogulsnēšanos |
metilceluloze, mikrokristāliskā celuloze |
|
Mitrumuzturētāji |
palēnina iztvaikošanu |
propilēnglikols, glicerīns |
|
Helātu veidotāji |
sargā no katalīzes |
dinātrija EDTA, citronskābe |
|
Emulgatori |
novērš elementu saplūšanu |
nātrija laurilsulfāts |
|
Flokulējoši līdzekļi |
novērš sacietēšanu |
ciete, nātrija algināts |
|
Saldinātāji |
piešķir saldu garšu |
sorbīts, saharīns, saharoze |
|
Krāsvielas |
piešķir estētisku izskatu, produkta identifikāciju |
amarants, eritrozīns, eozīns, titāna dioksīds, karotīns |
|
Garšas/aromāti |
piešķir garšu/smaržu |
aromātiskie ūdeņi, sīrups, mentols, apelsīns |
Bērna organismam atbilstošu palīgvielu lietošana ir ļoti būtiska, un tā ir ne mazāk nozīmīga kā aktīvās vielas izvēle un tās darbības novērtējums. Izvēloties medikamentā lietotās palīgvielas, būtu jāievēro šādi principi:
- Kāds ir palīgvielu lietošanas mērķis un vai ir iespējamas alternatīvas (izvēlēties citu palīgvielu, iztikt vispār bez palīgvielas).
- Cik droša ir konkrētā palīgviela dažādos vecumposmos, ņemot vērā arī to, cik ilgi attiecīgais medikaments jālieto (īslaicīgi – viena deva, dažas dienas vai ilgstoši – mēneši, varbūt pat gadi).
- Kāda būs paša pacienta un arī viņa tuvinieku līdzestība, sevišķi, ja zāles jālieto ilgstoši.
- Cik alerģisks ir bērns, vai netiek novērotas alerģiskas reakcijas tieši uz palīgvielām (par palīgvielu novērotām blaknēm pagaidām nav jāziņo atšķirībā no aktīvo vielu novērotām blaknēm).[3]
Bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu blaknes jaundzimušajiem
Starptautiski joprojām nav vienotas klasifikācijas bīstamās un potenciāli bīstamās palīgvielās, tāpēc var būt situācijas, kad viena un tā pati viela dažādos pētījumos var būt bīstamo vai potenciāli bīstamo palīgvielu grupā. Farmaceitiskās palīgvielas, kas biežāk pieminētas jaundzimušajiem bīstamo palīgvielu grupā, apkopotas 2. tabulā, savukārt tās, par kurām vēl ir mazāk pētījumu – 3. tabulā.
2. tabula. Bīstamo palīgvielu blaknes
|
Nosaukums |
Iespējamās blaknes |
|
Benzalkonija hlorīds |
Ievadot ausī – ototoksisks. Ādas un acu kairinājumi, paaugstināta jutība. Nevēlamās blaknes pēc iekšķīgas norīšanas ietver vemšanu, saļimšanu un komu. Toksiskas devas noved pie aizdusas un cianozes.[4] |
|
Benzoāti (benzilspirts, benzoskābe un nātrija benzoāts) |
Paaugstināta jutība, metaboliskā acidoze, krampji, elpas trūkums, letāli toksisks sindroms priekšlaicīgi dzimušiem bērniem, kernicterus, intraventrikulāra asiņošana, nāve no benzilspirta. EMA norāda, ka zāles, kas satur benzilspirtu, “nedrīkst lietot priekšlaicīgi dzimušiem bērniem un jaundzimušajiem”. Patiesībā pašlaik jebkura benzilspirta iedarbība ir kontrindicēta bērniem līdz trīs gadu vecumam. |
|
Etanols |
Var izraisīt neirotoksicitāti, sirds un asinsvadu problēmas bērnu populācijā, tāpat etanols ir ļoti caurlaidīgs attiecībā uz asins-smadzeņu barjeru, rada CNS traucējumus, hipoglikēmiju un pienskābes acidozi. Lai gan to joprojām izmanto daudzos šķidros preparātos, jo tas ir vienīgais šķīdinātājs, kas ļauj šķīdināt noteiktas aktīvās vielas, drošības apsvērumu dēļ dažās valstīs ir jāizveido bezalkoholiskie medikamenti. |
|
Parabēni (metilparabēni, etilparabēni, propilparabēni) |
Hiperbilirubinēmija un paaugstinātas jutības reakcijas pacientiem, kuriem ir alerģija pret aspirīnu. Tas ir tāpēc, ka parabēnu galvenais metabolīts ir hidroksiparabenzoskābe, kas strukturāli ir ļoti līdzīgs aspirīnam. Propilparabēniem – estrogēna efekti. |
|
Polisorbāts 80 |
E-Ferol sindroms: trombocitopēnija, nieru disfunkcija, hepatomegālija, holestāze, ascīts, hipotensija, metaboliskā acidoze. P-glikoproteīna inhibīcija ar iespējamu ietekmi uz asins-smadzeņu barjeru, zāļu mijiedarbības.[5] |
|
Propilēnglikols |
Ādas kairinājums, CNS nomākums, nevēlami kardiovaskulāri, aknu un elpceļu efekti, hiperosmolitāte un pienskābes acidoze. |
|
Saharīna nātrija sāls |
Nātrene, fotosensitivitātes reakcijas. No pieejamajiem datiem, kas balstīti uz plašiem epidemioloģiskiem pētījumiem, saharīna uzņemšana nav saistīta ar urīnpūšļa vēzi cilvēkiem.[6] |
|
Sorbitols |
Caureja, barības vielu malabsorbcija. Zīdaiņiem sorbīta uzkrāšanās var izraisīt diabētiskas komplikācijas, piemēram, retinopātiju un kataraktu.[7] |
3. tabula. Potenciāli bīstamo palīgvielu blaknes [8]
|
Nosaukums |
Iespējamās blaknes |
|
Benzetonija hlorīds |
Iespējams, neirotoksisks. |
|
Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts |
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: caureja, slikta dūša, vemšana. |
|
Boraks |
Vemšana, caureja, eritēmas, CNS nomākums un nieru bojājumi. |
|
Borskābe |
Saindēšanās: sāpes vēderā, vemšana, caureja, eritematozi izsitumi, CNS nomākums. Krampji, hiperpireksija, nieru kanāliņu bojājumi. |
|
Cetostearilspirts |
Paaugstinātas jutības reakcijas, kontaktdermatīts. |
|
Etilēndiamīns |
Paaugstinātas jutības reakcijas. |
|
Glicīns |
Šķidruma, elektrolītu līdzsvara, sirds, asinsvadu un pulmonāri traucējumi. |
|
Kalcija hlorīda dihidrāts |
Kuņģa un sirdsdarbības traucējumi. Acu kairinātājs, dermatīti. |
|
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds |
Iespējams, sarkoidozi izraisošs antigēns. |
|
Kopovidons |
Vidēji toksisks norijot, kuņģa darbības traucējumi. |
|
Krezols |
Ādas paaugstinātas jutības reakcijas. |
|
Leicīns |
Subkutāna ievadīšana raksturojas ar vidēju toksicitāti. |
|
Makrogols – polietilēnglikols |
Paaugstinātas jutības reakcijas, hiperosmolaritāte, metaboliskā acidoze un nieru mazspēja pacientiem ar apdegumiem. |
|
Maltoze |
Viens ziņojums par hiponatriēmiju aknu transplantācijas pacientam. |
|
Dinātrija edetāts |
Vietējas iekaisuma reakcijas. |
|
Nātrija ciklamāts |
Fotosensitivitāte. |
|
Nātrija laurilsulfāts |
Kairina ādu, acis, gļotādas, augšējos elpceļus un kuņģi. |
|
Nātrija metabisulfīts |
Paaugstināta jutība. Paradoksālas bronhu spazmas, sēkšana, aizdusa un saspringums krūtīs bērniem, kas slimo ar astmu. |
|
Pienskābe |
Jaundzimušajiem ir grūti metabolizēt (R)-pienskābi, tāpēc šo izomēru un racemātu nevajadzētu lietot zīdaiņiem, kas jaunāki par trīs mēnešiem. |
|
Povidons |
Subkutānas granulomas injekcijas vietā. |
|
Rīcineļļa |
Kontaktdermatīts. |
|
Sorbīnskābe |
Kairinošas un alerģiskas paaugstinātas jutības ādas reakcijas. |
|
Sorbitāna stearāts |
Paaugstinātas jutības reakcijas. |
|
Titāna dioksīds |
Iespējams, kancerogēns. Nanodaļiņas pārsvarā rada nelabvēlīgu iedarbību, izraisot oksidatīvo stresu, genotoksicitāti, iekaisuma reakcijas, izmaiņas šūnu signalizācijā.[9] |
|
Trolamīns |
Paaugstināta jutība, kairinoša āda. |
|
Trometamols |
Paaugstinātas jutības reakcijas. |
|
Želatīns |
Vietēji kairinājumi, paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot nopietnas anafilaktoīdas reakcijas. |
Bīstamo palīgvielu drošība
Lai būtu iespējams iegūt plašāku informāciju par palīgvielām, ir izveidota tā saucamā STEP datu bāze (Safety, Toxicity of Exipients for Pediatrics)[10] Būtiska ir ne tikai pati palīgviela un tās iespējamās blaknes, bet arī izmantotās palīgvielas daudzums. Līdz šim pieejamās maksimālās pieļaujamās palīgvielu devas, kas noteiktas ar dzīvnieku drošības testiem, parasti attiecas uz lietošanu pieaugušajiem un nav tiešā veidā piemērojamas bērniem, īpaši jaundzimušajiem. Tomēr ir virkne klīnisko un arī neklīnisko datu, kas sniedz informāciju par ADI un NOAEL vairākām bīstamām palīgvielām (4. tabula).[11]
4. tabula. Bīstamo palīgvielu ADI un NOAEL (modificēts no Rouaz et al. (2021) un Nellis (2017))[12]
|
Palīgviela |
ADI |
NOAEL |
Komentāri |
|
Parabēni |
10 mg/kg |
Propilparabēniem: 100 mg/kg |
jaundzimušajiem ieteicams izvairīties no to lietošanas |
|
Polisorbāts 80 |
10 mg/kg, aprēķināts kā kopējais polisorbātu esteris |
1000 mg/kg |
piesardzība jaundzimušajiem |
|
Saharīna nātrija sāls |
2,5–5 mg/kg |
nav precizēts |
Grūtniecēm un bērniem ieteicams ierobežot saharīna dienas devu |
|
Sorbitols |
5 mg/kg (0–2 gadiem) 140 mg/kg (vecākiem par 2 gadiem) |
nav precizēts |
Kontrindicēts pacientiem ar fruktozes nepanesību |
|
Benzalkonija hlorīds |
nav precizēts |
nav precizēts |
Piesardzība astmas slimniekiem |
|
Propilēnglikols |
1 mg/kg (jaundzimušajiem), 50 mg/kg (<5 gadi), 500 mg/kg (pieaugušajiem) |
192 mg/kg (jaundzimušajiem), 150 mg/kg (1 gads), 126 mg/kg (4 gadi) |
Vienlaicīga lietošana ar jebkuru alkohola dehidrogenāzes substrātu jaundzimušajiem var izraisīt nopietnas blaknes |
|
Benzilspirts |
5 mg/kg (pieaugušajiem, PVO), subhronisks 1 mg/kg, hronisks 0,3 mg/kg (pieaugušajiem, EPA) |
nav precizēts |
Nav pediatrijas datu, jaundzimušajiem novērots “Gaspinga sindroms”, var izraisīt toksiskas un alerģiskas reakcijas bērniem līdz trīs gadu vecumam |
|
Benzoskābe Nātrija benzoāts |
5 mg/kg (kopējais) |
500 mg/kg |
Nav jaundzimušo datu, inhibējoša ietekme uz salicilurskābes veidošanos no salicilskābes, izstumj bilirubīnu no albumīna |
|
Etanols |
etanola līmenis asinīs nedrīkst pārsniegt 1 mg/dl (EMA) pēc vienas devas (vai devu 6 mg/kg) bērniem, kas jaunāki par sešiem gadiem |
nav precizēts |
CNS darbības traucējumi pie 10 mg/dl |
Medikamentos izmantotās palīgvielas ir būtiskas un vismaz tuvākajā nākotnē bez tām nevarēs iztikt, turklāt, līdzīgi kā ar zāļu aktīvo vielu blaknēm, nav jādomā, ka katrs medikamenta lietotājs noteikti izjutīs šīs blaknes. Vairumā gadījumu nebūs nekādu izpausmju. Tomēr jo īpaši specālistiem ir jāpatur prātā, ka palīgvielu blaknes nav pilnībā izslēdzamas, savukārt pacienti un viņu tuvinieki aicināti ziņot par jebkurām aizdomām par medikamenta izraisītām blaknēm, lai savukārt speciālisti pēc tam noskaidrotu, kas ir noticis. Tāpat medikamenta palīgvielu sarakstam īpaša uzmanība jāpievērš cilvēkiem, kam ir kādas vielas, piemēram, fruktozes, laktozes u.c. nepanesība, kā arī ketogēnās diētas ievērošanas laikā.
Iespējamā ārstniecība un rehabilitācija
[1] European Medicines Agency. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 2 World Health Organization. Development of Paediatric Medicines: Points to Consider in Formulation. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2012. WHO Technical Report Series, No. 970, Annex 5
[2] Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa.
[3] Rouaz K, Chiclana-Rodríguez B, Nardi-Ricart A, Suñé-Pou M, Mercadé-Frutos D, Suñé-Negre JM, et al. Excipients in the Paediatric Population: A Review. Pharmaceutics. 2021; 13(3): 387.
Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa.
[4] Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.
Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of pharmaceutical excipients. Sixth edition. London: Pharmaceutical Press; 2009. 888. pages.
[5] Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.
[6] Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.
Ursino MG, Poluzzi E, Caramella C, De Ponti F. Excipients in medicinal products used in gastroenterology as a possible cause of side effects. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2011; 60(1): 93-105.
[7] Rouaz K, Chiclana-Rodríguez B, Nardi-Ricart A, Suñé-Pou M, Mercadé-Frutos D, Suñé-Negre JM, et al. Excipients in the Paediatric Population: A Review. Pharmaceutics. 2021; 13(3): 387.
Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines: a pan-European observational study. Archives of Disease in Childhood. 2015; 100(7): 694-699.
[8] Tabulas veidošanā izmantoti Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa, darba dati.
[9] Lass J, Naelapää K, Shah U, Käär R, Varendi H, Turner MA, et al. Hospitalised neonates in Estonia commonly receive potentially harmful excipients. BMC Pediatrics. 2012; 12: 136.
Skocaj M, Filipic M, Petkovic J, Novak S. Titanium dioxide in our everyday life; is it safe? Radiology and oncology. 2011; 45(4): 227–247.
[10] Safety, Toxicity of Exipients for Pediatrics. Datu bāze. Pieejams: http://www.eupfi.org/step-database-info/
[11] Nellis G. The use of excipients in medicines administered to neonates in Europe [doctoral thesis]. Estonia: University of Tartu; 2017.
[12] Birne A. Medikamentu bīstamo un potenciāli bīstamo palīgvielu izvērtējums VSIA “Bērnu klīniskā universitātes slimnīca” Neonatoloģijas klīnikā 2019. gadā. Bakalaura darbs. LU Medicīnas fakultāte, Farmācijas programma. 2020. Darba vadītāja doc. I. Sviestiņa.